Эмпирическое лечение отравления цианидами у пациента, пережившего пожар в закрытом помещении

Заголовок | Header

Авторы:
Дин, Дэйвид, доктор фармации, cертифицированный фармакотерапевтический специалист, Росини, Джейми М., доктор фармации, cертифицированный фармакотерапевтический специалист, Ньюарк, шт. Делавер.
Статья опубликована в журнале Journal of Emergency Nursing, 2014;40:282-5

Перевод:
Дмитрий Алексеевич Большаков, пожарно-спасательная служба г.Москвы.
Ник Кабелев, офицер и пожарный инструктор 246-ого пожарного подразделения 14 батальона округа Уэстчестер, Нью-Йорк.

Контекст

Цианидами называются химические вещества, содержащие нитрильную группу – атом[1] углерода, находящийся в тройной связи с атомом азота. Цианиды могут находиться жидком и газообразном состояниях, а также являться солями. Иногда присутствие цианида можно определить по наличию горького миндального запаха, однако многие из цианидов не пахнут вообще. Цианиды являются одним из наиболее быстродействующих и смертельных ядов, и признаки и симптомы отравления цианидами могут проявляться в промежутках времени от секунд до минут в зависимости от пути попадания яда в организм и времени экспозиции. Источниками цианидов являются инсектициды, препараты для очистки ювелирных изделий, косточки фруктов, сигаретный дым, выхлопные газы автомобилей, продукты горения, скапливающиеся во время пожара в закрытых помещениях, а также такие лекарственные препараты, как натрия нитропруссид [1].

Рассматриваемый пример

В отделение экстренной помощи поступила 50-летняя женщина с подозрением на отравление цианидами. Согласно описанию пациента, она проснулась в доме, наполненном дымом, и смогла быстро выбраться наружу, однако затем она повторно зашла в помещение в поисках своего сожителя, оставшегося внутри. Прибывшая на место происшествия бригада скорой помощи обнаружила пациента полностью покрытой гарью и копотью[2], однако при этом пациент отрицала одышку. Пациенту была поставлена кислородная маска с подачей чистого кислорода со скоростью потока 15 литров в минуту. По пути в больницу пациент пожаловалась на тошноту, бригада скорой помощи дала пациенту ондансетрон. Показатели жизненно важных функций согласно бригаде скорой помощи у пациента составили: частота сердечных сокращений – 120 ударов в минуту, артериальное давление 160/80 мм рт. ст., частота дыхания – 22 дыхательных движения в минуту,  пульсоксиметрия 97%. Результаты замера содержимого угарного газа в среднем составили 11% (диапазон составил 7%-13%, при клинической норме <2,5% для некурящих и <10,0% для курящих). По прибытию в приёмный покой показатели жизненно важных функций оставались стабильными, однако у пациента возникла одышка и частый влажный кашель с отходом мокроты розового цвета. Лабораторные исследования включили в себя основную метаболическую панель тестов (BMP, basic metabolic panel) с результатами в пределах нормы, уровень лактата составил 0,7 ммоль/л (при норме в 0,5 – 2,2 ммоль/л), уровень карбоксигемоглобина составил 12% (при норме < 3%). Уровни угарного газа и карбоксигемоглобина для данного пациента были признаны нормальными по причине того, что она являлась курящей. Была запрошена оценка уровня цианидов во внешней лаборатории, а тем временем пациенту эмпирически были даны 5 г. гидроксокобаламина ввиду наличия одышки и полного покрытия кожных покровов гарью.

Патофизиология отравления цианидами

При отравлении цианидами крайне важно понимать, что поступление кислорода остаётся адекватным, в то время как передача кислорода в клетки серьёзно затрудняется. Цианиды связываются с несколькими ферментами и деактивируют их, в число таких ферментов входит митохондриальная цитохром-оксидаза a3 (приводит к клеточной гипоксии), карбоангидраза (нарушает кислотно-щелочное равновесие), глутаматдекарбоксилаза (вызывает судороги), также цианиды связываются с железом в крови с большим аффинитетом, чем у кислорода [2] [3] [4]. Основная причина токсичности цианидов заключается в нарушении функции митохондральной цитохром-оксидазы a3. Цианиды связываются с железно-ионной частью цитохром-оксидазы a3, являющейся последним ферментом в дыхательной цепи переноса электронов митохондрий, тем самым угнетая аэробное клеточное дыхание и формирование аденозинтрифосфата (АТФ) [2]. При нормальных условиях ионы водорода связываются с кислородом для выработки АТФ, но из-за нарушения использования кислорода возникает излишек ионов водорода и сокращается выработка АТФ путём аэробного метаболизма [5]. В результате происходит сдвиг в сторону анаэробного метаболизма, что приводит увеличению синтеза молочной кислоты. Повышенная концентрация лактатов в сочетании с излишком ионов водорода в конечном итоге приводит к ацидозу и гибели клетки.

Ранние признаки и симптомы отравления цианидами включают в себя тревожное состояние, головную боль, замешательство, ярко-красный цвет вен на сетчатке глаза, тахипноэ и тахикардию. Продолжающаяся гипоксия приводит к таким более поздним проявлениям, как изменённый уровень сознания, судороги, паралич, кома, гиповентиляция, апноэ, артериальная гипертензия, отклонения в ЭКГ и летальный исход [6].

Лечение отравления цианидами

Лечение отравления цианидами состоит из трёх компонентов: обеззараживание (деконтаминация), поддерживающая терапия и введение антидотов [7]. Обеззараживание включает в себя устранение источника цианидов (например, пожара в закрытом помещении), удаление одежды, подвергшейся воздействию цианидов, а также смывание налётов с кожных покровов в случае кожной экспозиции. Поддерживающая терапия состоит из реализации протокола базового (BLS) или усовершенствованного поддержания жизни (ALS), а также подачи больному чистого кислорода. Доступные антидоты включают в себя натрия нитрит в сочетании с натрия тиосульфатом и гидроксокобаламином.

Первый медикаментозный комплект для лечения отравлений цианидами, допущенный в качестве лекарственного препарата Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США, состоял из трёх медикаментов: изоамилнитрита, натрия нитрита и натрия тиосульфата. Натрия нитрит и натрия тиосульфат вводятся внутривенно, в то время как изоамилнитрит является ингаляционным препаратом, что является полезным при задержках в случае возникновения трудностей с установлением внутривенного доступа. На данный момент этот медикаментозный комплект снят с фармацевтического рынка и заменён новым комплектом, состоящим из двух препаратов: натрия нитрит и натрия тиосульфат (комплект производится под маркой Nithiodote фирмой Cangene BioPharma, Inc., расположенной в г. Балтимор, шт. Мэриленд). Данный комплект содержит 300 мг на 10 мл (концентрация 30 мг/мл) натрия нитрита, вводимого внутривенно в промежутке времени от 2 до 4 минут, а также 12,5 г на 50 мл (концентрация 250 мг/мл) раствора натрия тиосульфата, который следует вводить внутривенно в промежутке времени от 10 до 20 минут сразу же после окончания введения натрия нитрита [8]. Изоамилнитрит и натрия нитрит синтезируют метгемоглобин путём преобразования железа в гемоглобине из железистой (двухвалентной) формы в железную (трехвалентную) [2]. Хотя метгемоглобин не выполняет функцию переноса кислорода, он обладает более высоким аффинитетом к цианидам, нежели цитохром-оксидаза a3 в митохондриях, что приводит к образованию цианметгемоглобина [9]. Это приводит к снижению уровня сывороточных цианидов, позволяя тем самым возобновить работу дыхательной цепи переноса электронов, тем самым восстановив аэробный метаболизм. Побочные эффекты введения натрия нитрита включают в себя гипотензию, а также опасность ухудшения доставки кислорода к тканям из-за образования метгемоглобина.

Изоамилнитрит и натрия нитрит применяются в сочетании с натрия тиосульфатом для улучшения выведения цианидов из организма. Натрия тиосульфат отдаёт атомы серы цианидам посредством катализированного роданазой синтеза тиоцианатов, являющихся менее токсичными веществами, выводимыми с мочой [2]. Несмотря на то, что натрия тиосульфат достаточно хорошо переносится организмом, для отдельных пациентов существует опасность гиперчувствительности к препарату, а также артериальной гипотензии, зависимой от частоты сердечных сокращений. К недостаткам натрия тиосульфата можно отнести слабую проницаемость через митохондриальную мембрану, а также задержку в наступлении терапевтического эффекта. Этот препарат также имеет потенциал к скапливанию в организме пациентов, страдающих от почечной недостаточности, что приводит к распаду тиоцианатов, из-за чего последние возвращаются обратно в форму  несвязанных цианидов [9] [10] [11].

В 2006 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США одобрило в качестве лекарственного средства второй препарат для лечения отравлений цианидами – гидроксокобаламин (выпускается под маркой Cyanokit фирмой Merck Santé s.a.s., г. Семуа, Франция). Гидроксокобаламин является прекурсором эндогенного витамина B12, который соединяется с несвязанными цианидами, в результате чего образуется цианокобаламин (витамин B12), который выводится из организма почечным путём [12]. Препарат вводится дозой в 5 г. внутривенным вливанием в течение 15 минут. При необходимости может вводиться повторная доза в 5 г., суммарная доза не должна превышать 10 г. [13] В перспективном исследовании по данным наблюдений набора медицинских случаев, выполненном Борроном и пр. [14], было изучено воздействие гидроксокобаламина на 69 пациентов с острым отравлением цианидами в результате вдыхания продуктов горения. Пациенты включались в исследование, если их возраст составлял как минимум 15 лет, они имели налёт копоти в ротовой и носовой полостях либо отхождение мокроты, их неврологическое состояние отличалось от нормы, и они были переведены в палату интенсивной терапии. Из всех пациентов, помещённых в палату интенсивной терапии, 72% (50 из 69) выжили после введения гидроксокобаламина. У 42 пациентов был подтверждён диагноз отравления цианидами (>39 мкмоль/л), из них 28 пациентов (67%) выжило после введения гидроксокобаламина. Было доказано, что гидроксокобаламин безопасен при введении в полевых условиях даже в случаях, когда предварительный диагноз отравления цианидами оказывается неверным [15].  Гидроксокобаламин обладает тем дополнительным преимуществом, что не нарушает способность гемоглобина к переносу кислорода, также исследования на животных показали, что этот препарат с лёгкостью преодолевает гемато-энцефалический барьер, что потенциально должно приводить к большему терапевтическому эффекту и уменьшать вероятность неврологических поражений [9]. Побочные эффекты гидроксокобаламина включают в себя транзиторную артериальную гипертензию, а также окрашивание кожных покровов и мочи в красноватый цвет, последнее может длиться на протяжении нескольких дней  [9] [10]. Прочие возможные осложнения, связанные с гидроксокобаламином, включают воздействие на результаты химических анализов (спектральные эффекты), CO-оксиметрии, в также ошибки в автоматике систем гемодиализа [16] [17].

Клинический исход

Пациент поступил с лёгкими признаками отравления цианидами, что включало в себя тошноту, тревожное состояние, тахипноэ и тахикардию. В качестве эмпирической терапии отравления цианидами ей был введён гидроксокобаламин, после чего она была помещена под суточное наблюдение. Артериальное давление до введения гидроксокобаламина составляло 142/72 мм рт. ст. и увеличилось до 156/73 мм рт. ст. после введения, что является ожидаемым эффектом препарата. Пациенту потребовалась ингаляция распылённым сальбутамолом для противодействия одышке, которая успешно разрешилась в ходе суточного наблюдения. По окончании наблюдения цианиды в организме более не обнаруживались, и пациент был выписан из больницы. Показатели жизненно важных функций по выписке составили: частота сердечных сокращений – 80 ударов в минуту, артериальное давление 147/86 мм рт. ст., пульсоксиметрия 98% при дыхании атмосферным воздухом.

Анализ

Цианиды входят в число наиболее быстродействующих и смертельных ядов в мире, посему эмпирическая терапия для пациентов с подозрением на отравление цианидами должна начинаться немедленно. К сожалению, далеко не все медицинские учреждения имеют технические возможности для проведения анализов на цианиды. Таким учреждениям требуются услуги внешних лабораторий, что может привести к задержке терапии и печальным последствиям для пациента. Несмотря на то, что своевременное медикаментозное вмешательство крайне важно, следует избегать эмпирической терапии нитритами для пациентов с потенциально сопутствующим отравлением угарным газом. Подобно цианидам, угарный газ связывается с гемоглобином с гораздо большим аффинитетом, нежели кислород. Сочетание цианидов, угарного газа и синтеза метгемоглобина в результате воздействия нитритов приведёт к глубокой тканевой гипоксии [18]. Гидроксокобаламин может быть потенциально полезен в ситуациях с подозрением на сопутствующее отравление угарным газом по причине того, что этот препарат не видоизменяет гемоглобин, связывает свободные сывороточные цианиды и не вызывает гипотензии.

Пациентам, поступающим с высокой степенью подозрения на отравление цианидами, следует прописывать антидот эмпирическим образом. В их число входят пациенты, покрытые налётом гари и копоти и страдающие одышкой, имеющие изменённый уровень сознания, артериальную гипотензию, судороги и прочие поздние признаки отравления цианидами. Рассматриваемый нами пациент был подвержен воздействию продуктов горения, покрыт гарью, проявлял ранние признаки и симптомы отравления цианидами, что делало необходимым эмпирическое введение гидроксокобаламина. Лечение натрия нитритом и натрия тиосульфатом также представлялись возможными для данного пациента ввиду того, что у неё отсутствовала артериальная гипотензия и уровень угарного газа в крови находился в пределах нормы.

Как гидроксокобаламин, так и сочетание натрия нитрита с натрия тиосульфатом являются эффективными антидотами при отравлении цианидами, однако для этих препаратов отсутствуют сравнительные исследования эффективности на людях. Бебарта и пр. [19] провели эксперимент по сравнению эффективности комбинации гидроксокобаламина с натрия тиосульфатом против комбинации натрия нитрата с натрия тиосульфатом для лечения острого отравления цианидами среди свиней. Одно из 12 животных (8,3 %) умерло в группе, которую лечили гидроксокобаламином, в то время как два из 12 животных (16,7%) умерло в группе, которую лечили натрия нитритом. Среднее артериальное давление возвращалось в норму быстрее в группе, которую лечили сочетанием гидроксокобаламина с натрия тиосульфатом, однако других различий между двумя группами по таким параметрам, как смертность, скорость сывороточного ацидоза и уровень сывороточного лактата не наблюдалось. Бебарта и пр. [20] провели второй эксперимент, в котором сравнение проводилось между тремя группами: группой, получавшей только гидроксокобаламин, группой, получавшей сочетание гидроксокобаламина с натрия тиосульфатом и группой, получавшей только натрия тиосульфат для лечения острого отравления цианидами среди свиней. В группе, получавшей только натрия тиосульфат умерли все 12 животных, в группе, получавшей только гидроксокобаламин умерло 2 из 12 животных (17,7 %), а в группе, получавшей сочетание гидроксокобаламина с натрия тиосульфатом умерло одно животное из 12 (8,3 %). Между группой, получавшей только гидроксокобаламин и получавшей сочетание гидроксокобаламина с натрия тиосульфатом не обнаружилось статистически значимой разницы в таких показателях, как среднее артериальное давление, концентрация угарного газа, цианидов и лактатов и бикарбонатов в крови, а также смертность в промежутке времени в 60 минут. Авторы исследования пришли к выводу, что натрия тиосульфат не показал способности обратить шок, вызванный цианидами в случаях сильного отравления ими, а также что не наблюдалось разницы в эффективности терапии при добавлении натрия тиосульфата к гидроксокобаламину при лечении шока, вызванного цианидами.

Заключение

В случаях отравления цианидами жизненно важно раннее распознавание и вмешательство, в связи с чем не следует медлить с эмпирическим введением антидотов. И хотя на данный момент не существует проведённых клинических исследований, которые показали бы превосходство одного из антидотов, именно гидроксокобаламин следует рассматривать для эмпирической терапии по причине более благоприятного набора возможных побочных эффектов и простоты введения в организм.

Примечания

[1] В оригинале неверно употреблён термин «молекула» вместо термина «атом» (прим. переводчика)

[2] В оригинале значится «дымом», что очевидно является невозможным (прим. переводчика)

Источники

1. Hamel J. A review of acute cyanide poisoning with a treatment update.
Crit Care Nurse. 2011;30:72-82.
2. Morocco AP. Cyanides. Crit Care Clin. 2005:691-705.
3. Sly WS, Hu PY. Human carbonic anhydrases and carbonic anhydrase
deficiencies. Annu Rev Biochem. 1995;64:375-401.
4. Briggs SW, Galanopoulou AS. Altered GABA signaling in early life
epilepsies. Neural Plast. 2011;2011:527605.
5. Kerns W, Isom G, Kirk MA. Cyanide and hydrogen sulfide. In:
Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Howland MA, Hoffman
RS, Nelson LS, (eds.), Goldfrank’s Toxicologic Emergencies New York,
NY: McGraw-Hill; 2002:1498-510.
6. Nelson L. Acute cyanide toxicity: mechanisms and manifestations.
J Emerg Nurs. 2006;32:S8-S11.
7. Borron SW. Recognition and treatment of acute cyanide poisoning.
J Emerg Nurs. 2006;32:S12-8.
8. Sodium nitrite and sodium thiosulfate (Nithiodote) [package insert].
Cangene BioPharma Inc.; 2011.
9. Shepard G, Velez LI. Role of hydroxocobalamin in acute cyanide
poisoning. Ann Pharmacother. 2008;42:661-9.
10. Baskin SI, Kelly JB, Maliner BI, Rockwood GA. Cyanide poisoning. In:
Tuorinsky SD, (ed.), Medical Aspects of Chemical and Biological Warfare
Washington, DC: Borden Institute; 2009:371-410.
11. Beasley DM, Glass WI. Cyanide poisoning: pathophysiology and
treatment recommendations. Occup Med. 1988;48:427-31.
12. Hall AH, Dart R, Bogdan G. Sodium thiosulfate or hydroxocobalamin
for the empiric treatment of cyanide poisoning. Ann Emerg Med.
2007;49:806-13.
13. Hydroxocobalamin (Cyanokit) [package insert]. Semoy, France: Merck
Santé s.a.s.; 2011.
14. Borron SW, Baud FJ, Barriot P, Imbert M, Bismuth C. Prospective
study of hydroxocobalamin for acute cyanide poisoning in smoke
inhalation. Ann Emerg Med. 2007;49:794-801.
15. Hall A, Fortin JL, Walsh D, Maniscalco P. Hydroxocobalamin as a
cyanide antidote: prehospital use for smoke inhalation and suspected
cyanide releases [abstract]. Prehosp Disaster Med. 2005;20:S96.
16. Thompson JP, Marrs TC. Hydroxocobalamin in cyanide poisoning.
Clin Toxicol. 2012;50:875-85.
17. Sutter M. Tereshchenko, Rafii R. Daubert GP. Hemodialysis complications
of hydroxocobalamin: a case report. J Med Toxicol. 2010;6:165-7.
18. Guzman JA. Carbonmonoxide poisoning.Crit CareClin. 2012;28:537-48.
19. Bebarta VS, Tanen DA, Lairet J, Dixon PS, Valtier S, Bush A.
Hydroxocobalamin and sodium thiosulfate versus sodium nitrite and
sodium thiosulfate in the treatment of acute cyanide toxicity in a swine
(Sus scrofa) model. Ann Emerg Med. 2010;55:345-51.
20. Bebarta VS, Pitotti RL, Dixon R, Lairet JR, Bush A, Tanen DA.
Hydroxocobalamin versus sodium thiosulfate in the treatment of acute
cyanide toxicity in a swine (Sus scrofa) model. Ann Emerg Med. 2012;59:
532-9.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *